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Alpelisib 給藥減少了小鼠模型和患者的淋巴管畸形

2022-01-17 17:40:01

淋巴囊腫畸形是罕見的遺傳性疾病,主要是由于PIK3CA基因的體細胞功能獲得性突變所致。這些異常現象經常與疼痛、炎癥發作、美學畸形有關,嚴重時還會危及生命。目前還沒有針對淋巴畸形患者的經批準的醫學療法。在這項概念驗證研究中,我們開發了一個與PIK3CA相關的淋巴畸形的遺傳小鼠模型,再現了人類疾病。利用這個模型,我們證明了阿普利西布(一種已獲批準的PIK3CA腫瘤學藥理抑制劑)在預防淋巴畸形發生、改善淋巴異常和延長生存期方面的功效。在這些結果的基礎上,我們用alpelisib治療了6名顯示嚴重PIK3CA相關淋巴畸形的患者,包括3名兒童。患者已經用雷帕霉素、經皮硬化劑和去勢手術治療未果。我們用磁共振成像(MRI)評估了每位患者的淋巴畸形體積。在這6名患者中,Alpelisib的服用與改善有關。以前難以治愈的血管畸形縮小了,疼痛和炎癥發作也減弱了。核磁共振成像顯示,使用阿貝利西布6個月后,淋巴畸形的中位體積減少了48%。在研究過程中,有兩名患者出現了可能與阿培利西布有關的不良事件,包括1級黏膜炎和腹瀉。總之,這項研究支持將PIK3CA抑制作為PIK3CA相關淋巴畸形患者的一種有希望的治療策略。

在這項概念驗證研究中,我們建立了一個專門在淋巴組織中發生PIK3CA功能獲得性突變的小鼠模型,該模型再現了LM患者的表型。我們證明了在這個小鼠模型中使用alpelisib的靶向治療的療效,能夠延長生存期并改善淋巴異常。我們強調了alpelisib對于改善PI3KCA相關LM患者的潛力。

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目前已經建立了一些LM的小鼠模型,但它們的特點都是溫和的表型。我們創建的PIK3CAVEGFR3-CreER小鼠模型再現了在患者身上觀察到的LM的特征,其嚴重程度不同,從全身淋巴異常到孤立的畸形。我們觀察到,每天用40毫克/公斤他莫昔芬的劑量連續五天治療的小鼠出現了全身淋巴異常,而用較低劑量[他莫昔芬(20毫克/公斤)連續五天]治療的小鼠的疾病進展更快,具有囊性LMs的典型特征。與以前報道的模型相比,這種表型嚴重性的增加肯定是由我們使用的p110*突變體解釋的。這種突變體先前已被證明與在人類中觀察到的通常PI3KCA變體相比,能更有力地招募AKT/mTOR途徑。這個小鼠模型是探索小鼠LM的獨特工具。


值得注意的是,本研究中的不良事件發生率是中等的,有1級的口瘡和腹瀉,與以前的報告一致。一個可能的解釋是,與之前的癌癥研究相比,這里使用的alpelisib的劑量減少了。繼續評估長期結果將非常重要,特別是阿貝利西布對生長、青春期和生育的影響。現在需要進行前瞻性的臨床試驗,以適當地評估安全性和更嚴格地評估療效。


這項工作有幾個局限性。首先,原位雜交儀這項研究不是一項臨床試驗,而是一個單中心的經驗。第二,患者的選擇可能有偏差,因為只有嚴重形式的LM患者接受了alpelisib的治療。第三,由于畸形的形狀和結構,它們的體積分析很復雜,必須有更合適的工具來分析它們以提高可重復性。


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